Makalah Hormon

BAB I PENDAHULUAN

A.     Latar Belakang

Hormon adalah zat yang disekresikan oleh kelenjar endokrin (seperti kelenjar, hipotalamus, hipofyse, epifise di otak, kelenjar kelamin testes di pria dan ovarium di wanita, kelenjar  anak ginjal, tiroid, para tiroid di leher, dan kelenjar pankreas di dekat lambung), masuk langsung ke aliran darah guna memberikan efek fungsi kerja yang normal kepada organ yang memerlukannya

Penggunaan Obat Hormon:

• Guna menggantikan (substitusi) kekurangan yang terjadi akibat hipofungsi
• Kelenjar endokrin, seperti : Kekurangan insulin pada hipofungsi pankreas & Kekurangan estrogen setelah masa menopouse

Tetapi yang terbanyak adalah penggunaan untuk tujuan terapi tertentu seperti :

• Kotikosteroid untuk mengatasi peradangan
• Hormon kelamin wanita untuk pil anti hamil

Dulu langsung diambil dari kelenjar hewan (sapi, babi, domba) yang dikeringkan. Sekarang dibuat secara sintetis.

Begitu banyaknya jenis dan fungsi hormone, untuk itu penulis sangat tertarik untuk membahas makalah farmakologi tentang Obat Endokrin.

B.     Tujuan

·         Untuk memenuhi salah satu tugas mata kuliah farmakologi

·         Begitu banyak jenis dan fungsi Obat Endokrin sehingga perlu untuk dipaparkan

·         Sebagai bahan pembelajaran

A.     HORMON ADENOHIPOFISIS

Sintesis dan sekresi  hormon hipofisis anterior selain dikontrol oleh hipotalamus, dipengaruhi oleh banyak faktor antara lain oleh obat yaitu hormon alamiah, analog dan hormon. Hormon hipofisis anterior mengatur  sintesis dan sekresi hormon dan zat – zat kimia di sel target; sebaliknya hormon yang disekresi tersebut juga sekresi hipotalamus. Intraksi berbagai hormon ini juga menjelaskan mekanisme terjadinya efek samping beberapa jenis obat.

Hormon hipofisis anterior sangat esensial  untuk pengatauran pertumbuhan dan perkembanagan, reproduksi, metabolisme dan respon terhadap setres. Hormon – hormon yang dihasilkan oleh hipofisis anterior dapat diklasifikasikan menjadi tiga kelompok:

1.         Hormon somatropik yang meliputi hormone pertumbuhan  (GH = somatotropin), prolaktin (PRL), laktogen plasenta (PL).

2.         Glikoprotein yaitu tirotropin (TSH);luteinizing hormone (LH),hormone pemacu folikel (FSH), dan gonadotropin plasenta manusia (HCG). Hormon glikoprotein terdiri dari 2 subnit yaitu α dan β, yang masing – masing mempunyai gugus karbohidrat dan asam sialat.

3.         Kortikotropin (ACTH), melanotropin (MSH), lipotropin (LPH) dan hormon – hormon lain.

Pada umumnya hormon hipofisis spesifik untuk tiap sepesies, sehingga di masa lalusumber untuk penggunaan klinis yang memenuhi syrat hanya mungkin didapat dari ekstrak hipofisis manusia post-mortem. Hormon manusia ini menimbulkan masalah karena terkontaminasi penyebab penyakit creutzfled-jacob dan kini tidak lagi digunakan.saat ini telah ditemukan cara rekayasa ginetik untuk memproduksi hormon pertumbuhan dengan relatife besar disertai kemungkinan untuk melakukan modifikasi kimiawi.

a.        HORMON PERTUMBUHAN (GH = SOMATOTROPIN)

Hormon pertumbuhan berupa polipeptida dengan berat molekul besar yaitu 22.000. hormone ini merupakan 10% dari berat kelenjar hipopfisis kering.

PERTUMBUHAN

Fungsi hormone pertumbuhan yang paling jelas adalah terhadap pertumbuhan. Kekurangan  hormone ini menyebabkan kekerdilan (dwarfisme),sedang kelibihan hormone ini menyebabkan gigantisme pada anak dan akromegali pada orang dewasa.beberapa hormone lain juga dalam berperan dalam proses pertumbuhan dan perkembangan normal yaitu hormone tiroid, insulin, androgen, dan estrogen.

EFEK TERHADAP METABOLISME

Hormone pertumbuhan terutama mempengaruhi metabolisme karbohidrat dan lemak, dengan mekanisme belum jelas. Hormone lain yaitu insulin, glukokortikoid,katekolamin dan glucagon juga berpengarauh terhadap pengaturan zat-zat ini. Pengaruh hormone ini pada metabilisme karbohidrat saling berkaitan  sehinggga sukar dirinci satu persatu. Hormone pertumbuhan memperlihatkan efek antiinsulin yaitu meningkatkan kadar gula darah, tetapi disamping itu juga berefek seperti insulin yaitu mengambat pengelepasan asam lemak dan merangsang ambilan asam amino dalam sel. Efek ini sebagian besar mungkin diperantai oleh somatomedin c  atau didisebut juga IGF – 1 (insulin like growth factor 1) dan sebagian kecil oleh insulin like growth factor 2 (IGF – 2).

Hormone pertumbuhan terbukti berpengaruh pada penyakit diabetes militus. Pasien diabetes sangat sensitive terhadap terjadinya hiperglikemia oleh hormone pertumbuhan. Pada pasien bukan diabetes militus  hormone ini dapat diberikan dengan dosis besar tanpa menyebabkan hiperglikimia, bahkan sebaliknya dapat menyebabkan hipoglikimia pada pemberian akut karna mempermudah glikoginesis.

Hormone pertumbuhan memperlihatkan keseimbangan positif untuk N, P NA, K, Ca dan Cl, unsure – unsure terpenting untuk membangun jaringn baru. Nitrogen terutama terdapat pada asam amino ; dibawah pengaruh hormone pertumbuhan jumlah asam amino yang dibawa ke dalam jaringan untuk membentuk protein meningkat, sehingga kadar N dalam darah (urea) menurun, sesuai dengan efek anaboliknya.

Efek GH terhadap pertumbuhan terutama terjadi melalui peningkatan produksi IGF – 1 , terutama dibentuk dalam hepar. Selain itu juga GH merangsang produksi  IGF – 1 di tulang, tulang rawan, otot dan ginjal.GH merangsang pertumbuhan longitudinal tulang samping epifisis menutup, hamper saat akhir pubertas.

Baik pada anak – anak maupun dewasa GH mempunyai efek anaboli pada otot dan katabolik pada sel – sel lemak sehingga terjadi peningkatan massa otot dan pengaruh jaringan lemak terutama didaerah pinggang. Terhadap metaolisme karbohidrat , GH dan IGF – 1 mempunyai efek berlawanan pada sensitivitas terhadap insulin.

PENGATURAN

Sekresi hormone pertumbuhan secara fisiologis diatur oleh hipotalamus. Hipotalamus menghasilkan factor pengelepas hormone pertumbuhan (GHRF = growth hormone releasing factor) yang merangsang sekresi hormone pertumbuhan. Selain itu dalam hipotalamus juga dijumpai somatostatin (GH-RIH =growth hormone releasing inhibitory hormone) yang menghambat sekresi.demikian hipotalamus memegang peran dwifungsi dalam pengaturan hormone ini.

Pada waktu istirahat sebelum makan pagi kadar hormone pertumbuhan 1-2 ng/mL,sedangkan pada keadaan puasa sampai 60 jam, meningkat perlahan mencapai 8 ng/mL.kadar ini selalau meningkat setelah seseorang tertidur lelap.pada orang dewasa kadar hormone pertumbuhan meningkat terutama pada waktu tidur; sedangkan pada remaja meningkat pada waktu bangun.kadar anak dan remaja  lebih tinggi dibandingkan kadar pada dewasa dan kadar puncak terjadi pada saat remaja, kadar hormone pertumbuhan dapat mencapai 50 ng/mL.

Beberapa obat dan neutransmiter dapat mempengaruhi sekresi hormone pertumbuhan, sekresi hormone pertumbuhan dapat ditekan dengan pemberian agonis dopamin. Dopamine diketahui dapat merangsang sekresi hormone pertumbuhan pada orang normal.bromoktripin,suatu agonis dopamin derovat ergot, dipakai untuk menekan sekresi hormone pertumbuhan pada pasien tumor hipofisis. Efek bromoktripin tidak segera terlihat, penurunan kadar hormone dalam darah terjadi setelah pengobatan dalam jangka panjang . sekresi hormon pertumbuhan kembali meningkat setelah pemberian bromokriptin dihentikan. Bimokriptin  juga menekan sekresi prolaktin yang berlebihan yang terjadi pada tumor hipofisis.

Antagonis serotonin (5-HT) misalnya siproheptadin dan metergolin,antagonis adrenergic misalnya fentolamin, juga dapat menghambat sekresi hormon pertumbuhan, tetapi efeknya lemah dan tidak konsisten. Somastostatin meskipun dapat menghambat sekresi hormon pertumbuhan, tidak digunakan untuk pengobatan akromegali terutama karena menghambat sekresi hormone-hormon lain.

INDIKASI.

Selama ini indikasi hormone pertumbuhan hanya dibatasi untuk mengatasi akibat hipopituitarisme. Perlu pertimbangan manfaat resiko yang lebih luas yaitu bukan hanya mempertimbangkan resiko efek samping serius misalnya akromegali, gangguan kadiovaskuler, gangguan metabolisme glukosa yang terjadi pada kelebihan hormone endogen; tetapi juga resiko kejiwaan pada kegagalan terapi (perubahan persepsi pendek normal menjadi abnormal).

Pada mencit justru GH dan IGF-1 analog secara konsisten memperpendek umur. Terapi hormone GH telah di setujui di USA untuk pasien kekurangan berat (wasting) karena AIDS, terapi ini bermanfaat untuk sebagian pasien tersebut.

Hormone pertumbuhan harus diberikan 3 kali seminggu selama masa pertumbuhan. Pada saat pubertas perlu ditambahkan pemberian hormone kelamin agar terjadi pematangan organ kelamin yang sejalan dengan pertumbuhan tubuh.

SEDIAAN

Hormone pertumbuhan yang digunakan dalam klinik saat ini adalah hasil rekayasa ginetik.penggunaan hormone hasil rekayasa ginetik memperkecil kemungkinan efek samping yang ditimbulkan leh bahan protein manisia yang belum tentu bebas penyakit. Hal ini menjadi masalah setelah ditemukannya khasus penyakit Creutzfeld-jacob, yaitu degenerasi susunan saraf  yang disebabkan oleh virus Creutzfeld-jacob yang sulit dideteksi,sehingga kontaminasinyadalam sari hipofisis manusia tidak dapat dihindari. khasus yang sangat jarang ini ditemukan pada pasien yang mendapat sediasan hormone pertumbuhan ekstraksi hipofisis manusia.

Ada 2 GH rekombinan (rhGH) yang saat ini digunakan yaitu somatropin yang identik dengan GH manusia yang alamiah dan somatrem yang memiliki tambahan residu metionin. Keduanya memiliki potensi yamg sama.

1.    Somatrem

Hormon pertumbuhan yang dihasilkan dengan cara rekayasa ginetik ini memiliki 1 gugus metionin tambahan pada terminal-N. Hal ini mungkin menjadi penyebab timbulnya antibody dalam kadar rendah terhadap sediaan ini pada ± 30% pasien,efek biologisnya sama dengan somatropin. Satu milligram somatrem setara dengan 2.6 IU hormone partumbuhan.

KEGUNAAN KLINIK. Diindikasikan untuk defisiensi hormone pertumbuhan pada anak. Suntikan lepas  lambat yang melepas obat perlahan-lahan dapat diberikan subkutan sebulan sekali. Ada pula yang diberikan 3-6 kali per minggu. Kadar puncak dicapai dalam 2-4 jam dan kadar terapi bertahan 36 jam. Bila terapi tidak berhasil pengobatan harus dihentikan.

Dosisnya harus disesuaikan dengan kebutuhan perorangan, dan diberikan oleh spesialis. Dosis total seminggu dapat juga dibagi 6-7 kali pemberian, beberapa penelitian menunjukan bahwa respon lebih baik bila obat diberikan setiap hari. Pengobatan diteruskan sampai terjadinya penutupan epifisis atau bila tidak ada lagi respons.

EFEK SAMPING. Hiperglekimia dan ketosis (diabetoginetik) bisa terjadi dengan pasien dengan riwayat diabetes mellitus.

2.    Somatropin.

Secara kimia identik dengan hormone pertumbuhan manusia, tetapi dibuat dengan rekayasa ginetik. Efek biologic sama tetapi tidak ada resiko kontaminasi virus penyebab penyakit Creutzfeldt-jacob. Satu milligram obat ini setara 2,6 IU hormone pertumbuhan.

KEGUNAAN KLINIK. Sama dengan somatrem.

EFEK SAMPING DAN INTERAKSI OBAT. Pembentukan antibodi hanya pada 2% pasien, antebodi ini juga tidak menghambat efek perangsangan pertumbuhan. Glukokortikoid diduga dapat menghambat perangsangan pertumbuhan oleh hormone ini.

CARA PEMBERIAN. IM dan SC seperti somatrem, begitu pula lama pengobatan. Dosis maksimum dibagi tiga kali pemberian dalam seminggu, atau 6-7 kali pemberian dalam seminggu. Ada juga pemberian dosis sama dengan somatrem. Suatu penelitian menunjukan penaikan dosis pada saat respon menurun dapat kembali meningkatkan respon, tampa efek samping pada metabolism karbohidrat maupun lipid. Penurunan respon disebabkan oleh penutupa efipisis atau ada masalah lain, misal malnutrisi atau hipotiroidisme. Saat penyuntikan mungkin mempengaruhi hasil. Penyuntikan malam hari kurang mempengaruhi metabolisme (asam lemak rantai medium, serum alanin, laktat) dibandingkan pada siang hari.

3.    Somatomedin C (Igf-1).

Somatomedin adalah sekelompok mediator faktor pertumbuhan mula-mula ditemukan dalam seru tikus normal. In vitro, somatomedin meningkat inkorporasi sulfat kedalam jaringan tulang rawan, karna itu dulu zat ini disebut sulfation factor. Kemudian ternyata banyak efek lain yang ditimbulkannya sehingga zat ini disebut somatomedin.

Somatomedin terdapat dalam serum manusia;zat ini bertambah pada akromegali dan menghilang pada hipopituitarisme. In vitro, zat ini juga merangsang DNA, RNA dan protein oleh kondrosit. Ternyata efek somatomedin sangat luas, mencakup bebagai efek hormone pertumbuhan. Meskipun demikian, telah terbukti tidak semua efek hormone pertumbuhan diperantai oleh somatomedin.

Somatomedin dibuat terutama di hepar,selain itu juga di ginjal dan otot. Zat-zat ini disitesis sebagi respon terhadap hormone pertumbuhan dan tidak disimpan. Somatomedin menghambat sekresi hormone pertumbuhan melalui mekanisme umoan balik. Sejumlah kecil dengan gangguan pertumbuhan familia tak memiliki cakup somatomedin meskipun kadr hormone pertumbuhan normal,dan pemberian hormone pertumbuhan pada pasien ini tidak memperbaiki pertumbuhan.

4.    Mekasermin

Diindikasikan untuk kasus defisiensi IGF-1 yang tidak responsive terhadap GH karna terjadi mutasi pada reseptor dan terbentuknya antibody yang menetralisir GH.

Mekasermin adalah kompleks rhlGF-1 dan recombinant human IGF-binding protein 3 (rhlGFBP-3).

Efek sampingnya yang utama hipoglikimia, untuk mencegah efek samping ini harus makan dulu 20 menit sebelum atau sesudah pemberian mekasermin subkutan.

Beberapa pasien menderita peningkatan tekanan intrktranial dan peningkatan enzim hepar.

5.    Antagonis Gh.

Adenoma hipofisis dapat menyebabkan gigantisme dan akromegali. Oktreotid adalah analog somatostatin yang pontensinya 45 kali lebih besar dalam menghambat GH, tetapi hanya 2 kali dalam penurunan insuilin. Bromokriptin menurunkan oroduksi GH. Pegvisoman menghambat kerja GH di reseptor dan di paki untuk kasus akromegali.

TOKSITAS DAN KONTRAINDIKASI.

Anak-anak mempunyai toleransi yang tinggi terhadap terapi dengan GH. Jarang terjadi peningkatan tekanan intrkranial dengan gejala sakit kepala, gangguan penglihatan, mual, dan muntah. Pada anak akan timbul skoliosis pada saat percepatan pertubuhan. Perlu pemeriksaan tiroid karna pengobatan pada GH dapat muncul hipotiroidisme, pankreatitis, ginekomastia, dan pertumbuhan nepus.

Pasien dewasa lebih sering menderita gejala-gejala efek samping atau toksistas missal edema, perifer, mialgia, artralgia tangan dan pergelang yang hilang dengan pengurangan dosis. Dapat juga muncul Carpal Tunnel Syndrome. Sitokrom P450 mengkat aktifitasnya sehingga kadar obat yang dimetabolisme oleh enzim ini menurun.

Keganasan merupaka kotraindikasi, meskipun demikian tidak ada peningkatan kejadian keganasan pada terpi GH. Terapi pada pasien pada sakit berat meningkatkan mortalitas.

Suntikan somatropin lepas lambat yang bekerja long acting meninmbulkan nodul ditempat suntikan yang bertahan 5-7 hari, edema, artralgia,transient fatigue, mual dan sakit kepala

b.        PROLAKTIN

Walaupun peranan prolaktin pada berbagai sepsis telah lama diketahui, baru belakang terbuktinya terdapat prolaktin pada manusia. Kini telah diakui prolaktin pada manusia berperan dalam fungsi fisiologik dan keadan patologik tertentu. Rumus kimia prolaktin sangat mirip hormone pertumbuhan,sebagian rantai polipeptidanya identik dengan hormone tersebut, begitu pula mirip laktogen plasenta. Prolaktin burung 80% identik dengan prolaktin manusia yang juga sangat mirip dengan prolaktin biri-biri.

FAAL

Pada manusia, satu-satunya fungsi prolaktin yang jelas adalah dalam laktasi. Prolaktin mempengaruhi  fungsi kelenjar susu dalam mempersiapkan, melalui dan mempertahankan laktasi. Fungsi laktasi ini juga dipengaruhi oleh kortikostiroid, tirod dan hormone kelamin yang semuanya tergantung pada hormone tropic hipofisis.

In vitro prolaktin mengancarkan proliferasi dan deferensiasi saluran dan epitel alveolar kelenjar susu, juga terjadi peningkatan sitensis RNA dan pernangsangan sintesis protein susu serta enzim untuk sintesis laktosa.

Pengaruh prolakyin pada ovarium belum jelas, selama ini hasil penelitian sangat berbeda, tergantung sepesies yang digunakan. Pada manusia prolaktin menghambat sekresi gonadotropin dan kerjanya pada gonad. Hisapan bayi pada menyusui (suckling) merupakan perangsang sekresi prolaktin selama masa menyusui. Meningginya kadar prolaktin mengakibatkan hambatan terhdap gonadotropin yang selanjutnya mempengaruhi fungsi ovarium. Hal tersebut menjelaskan infertitas sementara pada ibu yang menyusui. Laktogen uri insan (human placental lactogen). Zat ini terdapat pada urin serta memiliki efek laktogen dan aktivitas hormone pertumbuhan. Secara imunologik zat ini mirip hormone pertumbuhan manusia. Nama lainnya ialah somatomamotropin korion. Fungsinya pada manusia diduga berhubungan dengan nutrisi fetus, serta pertumbuhan dan perkembangannya.

PENGATURAN

Pengaturan sekresi prolaktin berada dibawah pengaruh hipotalamus, uniknya factor pengambat (Prolactin Relese Inhibitoring Hormon = PRIH) lebih beperan dari pada factor perangsang (Prolacting ReleasingFactor = PRF). Diduga hambatan tersebut diprantarai oleh zat dopaninergrik.

Obat yang mempengaruhi kadar prolaktin dalam darah ialah reserpin, haloperidol, imipramin, klorpromazin,  dan amitriptilin, yang sebagian merupakan antagonis dopamin. Peningkatan kadar prolaktin oleh obat ini dapat disertai galaktore, sedangka derivate ergot dan I-dopa menghambat  sekresi prolaktin.

Kadar normal prolaktin dalam darah 5-10 ng/mL,pada pria sedikit lebih rendah. Kadarnya meningkat pada masa hamil dan mencapai puncak pada saat partus (200 ng/mL), juga pada setres fisik dan mental, hipoglikimia dan fluktusi kadar estrogrn.

IMPLIKASI KLINIK

Berdasarkan terdapatnya kadar prolaktin pada keadaan patologik tertentu, maka diharapkan penurunan kadar prolaktin pada keadaan tersebut dapat memperbaiki keadaan. Pengedalian prolaktin dapat dilakukan dengan pemberian I-dopa atau bromokripin.bromokripin lebih efektif untuk tujuan ini dan dapat mengatasi glaktore, amenore sekunder dan hambatan ovulasi pada pasien tumor hipofisis anterior. Beberapa tumor penghasil prolaktin  mengecil pada pengobatan dengan brokriptin. Bila pengobatan dihentikan tumor akan tumbuh kembali.

Menghentikan laktasi pasca persalinan. Setelah melahirkan, kadar prolaktin masih tinggi selama 2-3 minggu. Bila oleh suatu sebab laktasi harus segera dihentikan, bromoktripin diberikan selama 14 hari pascapersalinan.

c.         GONADOTROPIN

Hipofisis menghasilkan 2 jenis hormone gonodatropin yang mengatur fungsi alat reproduksi, yaitu hormone pemacu folikel (FSH = follicle stimulating hormone ) dan luteinizing hormone (LH). Pada sepesies tertentu hipofisis penting selama kehamilan, sedangkan pada umumnya kehamilan dapat berjalan tanpa hipofisis. Dalam kehamiln plsenta dapat mengeluarkan hormone chorionic gonadotropin (HCG) yang mempunyai efek pada alat reproduksi juga.

Gonadotropin hipofisis maupun plasenta adalah hormone glikoprotein (peptida) dan hanya efektif bila di berikan dalam bentuk suntikan. Kadar gonadotropin dalam urin dapat diukur dengan radioimmunoassay berdasarkan antibodi spesifik terhadap gugus yang membeda-bedakan masing-masing hormone hipofisis.

Selain FSH dan LH, akan disinggung juga gonadotropin releasing hormone (GnRH) yang mengatur sekresinya.

KIMIA

FSH, LH, HCH dan TSH (thyroid stimulasing hormone) merupaka kelompok hormone peptide yang berbentuk glikoprotein. Hormone ini terdiri atas subnit α FSH hamper sama dengan subnit α LH dan TSH; sedangkan subnit β sepesifik untuk masing-masing hormone. Aktifitas hormone terletak pada subnit β. Subnit β terdiri dari asam amino yang mirip terhadap 1 hormon  dengan yang lain tetapi gugus karbohidratnya berbeda. LH yang pada pria disebut juga interstitial call stimulation hormone (ICSH), sifat kimianya sangat mirip FSH.

FAAL

FSH pada wanita menyebabkan perkembangan folikel frimer menjadi Graaf. Dibawah pengaruh LH, folikel yang telah berkembang mensekresi estrogen dan progestron. LH menyebabkan terjadinya ovulasi dan juga mempengaruhi korpus luteum untuk mengsekresi estrogen dan progestron. Proses trakhir sering dikenal sebagai aktifitaslaktogenik,yang pada beberapa spesies dibawah pwngaruh prolaktin.

FSH pada pria berfungsi menjamin terjadinya spermatoginesis dalam testis, antara lain dengan mempertahankan fungsi tubulus seminiferus. LH merangsang sel leydig mensekresi testosterone.testosteron dibutuhkan dalam spermatoginesis di testis.

PENGATURAN

Sintesis dan sekresi gonadotropin hipofisis diatur oleh hipotalamus melluai hormone  penglepas (relasing hormone) dan oleh hormone seks stroid melalui mekanisme umpan balik. Hormone penglepas dapat dimurnikan, diidentifikasi struktur kimianya, dan disitesis. Zat itumerupakam suatu dekapeptida yang tidak bersifat spesifikuntuk spesies.

GnRH alam cepat terhidrolisis denagn plsma dalam paruh 4 menit. GnRH sintetik sangat efektif, pemberian 10-100 µg IV menyebabkan peninggian kadar gonadotropin plasma dengan cepat. Hormone ini dapat merangsang ovulasi dan spermatoginesis baik pada hewan percobaan maupun manusia. Keuntungan penggunaan hormone GnRH untuk merangsang ovulasi dan kehamilan pada wanita amenore adalah tidak timbulnya efek samping ovulsi ganda dengan akibat kehamilan ganda seperti pada perangsangan ovulasi dengan gegnodatropin.GnRH telah digunakan untuk maksud diatas, baik secara tunggal maupun dikombinasikan dengan HMG (human menopausalgonadotropin).

Dengan cara subtitusi komponen asam amino rantai peptida, dapat dibentuk analog dengan potensi  10-60 kali LHRH serta masa kerja yang panjang. Dari penelitian klinis ternyata bahwa, LHRH dan analognya berguna untuk terapi kiptrokisme maupun indikasi pubertas ovulasi pada pasien dengan definisi LHRH. Sebaliknya pengguna jangka panjang menghambat sekresi gondotropin dan hormone steroid seks, sehingga dapat dimanfatkan untuk terapi pubertas prekoks dan kelainan serupa. Beberapa analog digunakan secara oral, intranasal atau rektal.

INDIKASI

1.        Infetilitas. Gonadotropin berguna untuk menginduksi ovulasi pada wanita yang kekurangan gonadotropin. Ovulasi terjadi pada 90% pasien yang diobati dengan menotropin dan CG, dan 50% diantaranya menjadi hamil; 30% berupa kehamilan ganda; 20%-30% dari yang hamil mengalami keguguran. Komplikasi utama adalah pembesaran ovarium karna pematangan ganda denganakibat kehamilan ganda. Perlu penelitian lanjut kapan diperlikan klomifen (satu antiestrogen) atau GnRH sebagai perangsang ovulasi, sebab keduanya memberikan hasil yang sama.

Gonadotropin juga memberikan kesuburan pada pria yang mandul akibat hipopituitarisme. Efaluasi untuk efek ini baru terliat setelah 12 minggu.

Untuk vetilisasi in vitro hormon-hormon ini dipakai sama dengan perinsip diatas.

2.        Kriptorkisme. Diberikan dosis 500-4.000 IU gonadotropin, 2-3 kali seminggu dengan pengobatan dihentikan setelah efek terapi tercapai. Bila terapi obat tidak sukses perlu tindakan operasi sebab insidens tumor testis tinggi pada kriptorkisme.

SEDIAAN

Menotropin (pergonal) ialah sediaan gonadotropin yang berasal dari urin wanita mati haid/menopause (HMG), mengandung aktifitas FSH dan LH sama banyak. Untuk indikasi ovulasi harus dibrikan brsama HCG yaitu masing-masing sebanyak 75 IU IM per hari selama 9-12 hari diikuti dengan 10.000 IU. HCG bila belum berhasil bias diulang dalam beberapa siklus. Mungkin pula diperlukan dosis lebih besar.

Suntikan genotropin korion (HCG pregnyl) berasal dari wanita hamil, mengandung 1500 unit/mg. dosisnya 500-4.000 IU 2-3 kai seminggu selama beberapa minggu untuk kriktropkisme atau hipogonadism pada pria. Untuk merangsang ovulasi diberikan 5.000-10.000 IU suatu hari setelah pemberian menotropin.

Gonadotropin serum kuda hamil (serum gonadotropin) mengandung kurng-kurangnya 100 unit/mg.

Urofollitropin untuk injeksi adalah suatu preparat menotropin yang telah dihilangkan komponen LHnya, jadi hanya menagandung FSH 75 IU.

A.       HORMON TIROID

1.    Biosintesis

Kelenjar tiroid memproduksi hormone tiroid, yang akan disimpan sebagai residu asam amino dari tiroglobulin. Triglobulin merupakan glikoprotein yang menempati sebagian besar folikel koloid kelenjar tiroid.

Secara garis besar, sintesis, penyimpanan, sekresi, dan konversi hormone terdiri dari beberapa tahapan :

Ambilan yodida. Yodium dari makanan mencapai sirkulasi dalam bentuk yodida. Pada keadaan normal kadarnya dalam darah sangat rendah (0,2-0,4 µg/dL), tetapi kelenjar tiroid mampu menyerap yodida cukup kuat, hingga yodida dalam kelenjar mencapai 20-50 kali. Mekanisme transpor yodida ke kelenjar dihambat beberapa ion (tiosinat dan perklorat). System transfor yodida di picu hormone titropin dari adenohipofisis (thyroid-stimulating hormone, TSH).

Oksidasi dan yodinasi. Oksidasi yodinasi menjadi aktif diperantarai tiroid peroksidase. Enzim ini berada di membrane sel dan terkonsentrasi di permukaan paling atas dari kelenjar. Reaksi ini menghasilkan residu monoyodotirosil (MT) dan diyodotirosil (DIT) dalam tiroglobulin. Reaksi tersebut dirangsang TSH.

Pembentukan tiroksin (T4) dan triyodotironin (T3) dari yodotirosin. Reaksi ini dikatalisasi oleh enzim tiroid peroksidase dimana kecepatannya dipengaruhi oleh kadar TSH dan yodida. Penurunan jumlah yodium hanya akan berpengaruh terhadap jumlah hormone tiroid yang keluar dari kelenjar.

Resorpsi, Proteolisis koloid, dan sekresi hormone tiroid. Proses proteolisis dimulai dari endositosis koloid dari lumen folikel pada permukaan sel, dengan bantuan reseptor tiroglobulin (megalin). Tiroglobulin dipecah menjadi gugus-gugus asam amino yang dipicu oleh hormone tirotropin, agar hormone tiroid dapat dilepaskan yang dibantu oleh TSH.

Konversi tiroksin menjadi triyodotironin dijaringan perifer. Sebagian besar konvensi tiroksin menjadi triyodotironin diluar kelenjar, yakni di hati. Pada keadaan normal sekitar 41% tiroksin akan dikonversi menjadi triyodotironin, 38% menjadi reverse triyodotironin yang tidak aktif, dan 21% dimetabolisme melalui koojugasi dihati dan diekskresikan melalui empedu.

2.    Farmakokinetik

Transfor Tiroid. Pada keadaan normal yodium di sirkulasi dalam 95% sebagai yodium organic dalam bentuk tiroksin dan 5 % sebagai yodida berada di triyodotironin.

Dalam darah hormone tiroid terikat kuat pada berbagai protein plasma, dalam bentuk ikatan non kovalen. Adanya ikatan hormone tiroid dengan protein plasma, menyebabkan tidak mudahnya hormone ini di metabolisme dan diekskresi sehingga masa paruhnya cukup panjang. Hanya sekitar 0,03%tiroksin dan 0,3% triyodotironin dari total hormone tersebut berada dalam keadaan bebas. Aktifitas metabolic hormone tiroid hanya dapat dilakukan oleh hormone yang bebas.

Biotransformasi Dan Ekskresi. Tiroksin lambat sekali dieliminasi dari tubuh, dengan masa paruh 6-8 hari. Pada hipertiroidisme masa paruhnya memendek 3-4 hari, dan pada hipotirodisme memanjang 9-10 hari. Perubahan ini dapat menggambarkan adanya perubahan dalam kecepatan metabolismenya. Bila pengikatnya dengan TBG meningkat maka klirensnya akan terganggu, hal ini terjadi karena estrogen dapat menginduksi peningkatan asam sialat dalam TBG yang terbentuk, dan menyebabkan klirensnya menurun. Keadaan sebaliknya akan terjadi bila ikatannya dengan protein menurun atau terjadi hambatan pengikatan oleh beberapa obat. T3yang ikatannya dengan protein tidak terlalu kuat, masa paruhnya hanya sekitar 1 jam.

3.    Regulasi Fungsi Tiroid

TSH disekresikan secara pulsatif dan bersifat sirkadian, kadarnya dalam sirkulasi paling tinggi pada saat tidur malam hari. Sekresinya dipengaruhi oleh thyrotropin-releasing hormone (TRH) dari hipotalamus dan kadar hormone tiroid yang bebas dalam sirkulasi. Bila kecepatan sekresi hormone tiroid dari kelenjar tiroid menurun, akan terjadi peningkatan sekresi TSH agar dapat merangsang kelenjar tiroid untuk mengsekresikan lebih banyak hormone tiroid. Efek hormone tiroid pada TSH ialah terjadinya penurunan sekresi TRH dari hipotalamus dan berkurangnya jumlah reseptor TRH di sel-sel adenohipofisis.

Hormone Pemicu Tirotropin (Thyrotropin-Releasing Hormone = TRH).  TRH disintesis di hipotalamus, dan disekresikan ke sirkulasi portal hipotalamo-hipofisis, kemudian bekerja pada reseptor tirotropin. Rangsangan reseptor ini menyebabkan sekresi TSH dari granul sekretorisnya dan juga merangsang sintesis subunit α dan β dari TSH. Stimulasi TRH oleh TSH dapat dihambat oleh somatotropin, dopamine, dan glukokortikoid.

Pemberian TRH pada hewan percobaan dapat mempengaruhi perilaku, termoregilasi, tonus autonom, dan fungsi kardivaskular, peningkatan tekanan darah dan denyut jantung.

Efek TSH Pada Kelenjar Tiroid. TSH dapat merangsang semua fase  biosintesis dan proses sekresi hormone tiroid, mulai dari uptake yodida dan organifikasinya sintesis hormone tiroid, endositosis dan akhirnya proteolisis koloid. Vaskularisasi kelenjar akan meningkat, dan akan terjadi hipertrofi dan hyperplasia dari sel-sel kelenjar.

Hubungan Yodium Dan Fungsi Tiroid. Untuk pembentukan hormone tiroid yang normal, tubuh membutuhkan jumlah yodium yang cukup. Bila yodium kurang, hormone ini tidak dapat diproduksi dalam jumlah cukup, sedangkan TSH terus disekresikan sehingga kelenjar tiroid mengalami hyperplasia dan hipertrofi. Kelenjar yang membesar dan terus terangsang ini dapat mengekstraksi residu yodida yang masih berada di ssirkulasi. Pada defisiensi yodium yang ringan sampai sedang, umumnya kelenjar tiroid dapat memproduksi hormone dalam jumlah cukup, terutama T3. Tetapi bila defisiensi tersebut tergolong berat, akan terjadi hipotiroidisme (pada orang dewasa) dan mungkin timbul kretinisme.

4.    Efek Hormone Tiroid

Mekanisme Kerja Hormone Tiroid. Hormone tiroid bekerja melalui reseptornya di inti sel yang berikatan dengan afinitas yang tinggi, kemudian terikat pada sekuen DNA yang spesifik (thyroid hormone response element, TREs)  pada gen target. Disini T3 memodulasi transkripsi gen, dan terjadi sintesis protein.

Pertumbuhan Dan Perkembangan. Hormone tiroid mempunyai peran yang sangat penting pada pertumbuhan otak. Apabila hormone tiroid tidak ada pada usia 0-6 bulan pasca persalinan dapat terjadi retardasi mental yang ireversibel (kretinisme)dan akan diikuti oleh gangguan morfologik multipel pada otak. Pemberian hormone tiroid dalam masa 2 minggu pasca melahirkan dapat mencegah berkembangnya gangguan morfologik tersebut.

Kretinisme dibedakan menjadi 2 yaitu, endemic yang terjadi akibat sangat kekurangan yodium dan sporadic terjadi akibat tidak berkembangnya kelenjar tiroid atau terganggunya sintesis hormone tiroid.

Efek Kalorigenik. Tiroksin meningkatkan penggunaan O2 hampir pada semua jaringan yang aktif dalam proses metabolisme.

Dengan meningkatnya metabolisme oleh tiroksin, maka kebutuhan tubuh akan semua zat makanan juga bertambah. Apabila kebutuhan ini tidak mencukupi, maka protein dan lemak endogen serta persediaan zat makanan lain dalam tubuh akan dimobilisasi.

Tiroksin berperan penting dalam termogenesis (pengaturan suhu badan) yaitu pada suhu dingin sekresi tirosin akan bertambah, pembentukan kalori bertambah, terjadi vasodilatasi perifer dan curah jantung bertambah.

Efek Metabolic. Hormone tiroid merangsang metabolisme kolesterol menjadi asam empedu, dan hiperkolesterolemia merupakan keadaan karakteristik pada hipotiroidisme. Hormone ini dapat meningkatkan pengikatan LDL (low density lipoprotein) di sel-sel hati, pada hipotiroidisme akan terjadi penurunan jumlah reseptor LDL di hati.

Hormone tiroid mengatur kemampuan hormone lain untuk menambah akumulasi siklik AMP dengan jalan mengurangi aktitas fosfodiestarase mikrosom yang dapat menghidrolisis siklik AMP.

Pada hipotiroidisme terjadi penurunan absorpsi glukosa si usus, sekresi insulin menurun, kecepatan uptake glukosa diperifer berkurang, tetapi penggunaan glukosa di otak tidak dipengaruhi.

5.  Gangguan Fungsi

a.     Hipofungsi tiroid. Hipotiroidisme disebabkan karena difisiansi yodium pada daerah non-endemik dimana yodium cukup tersedia, yang ditandai dengan tingginya antibody terhadap peroksidase tiroid di sirkulasi dan kadar tiroglobulin,  macam-macam hipotiroidisme.

b.    Hipotiroidisme primer terjadi akibat kegagalan kelenjar tiroid untuk memproduksi hormone tiroid yang cukup.

c.     Hipotiroidisme sekunder terjadi akibat efek stimulasi dari TSH yang kurang akibat gangguan pada adenohipofisis.

d.    Hipotiroidisme tersier terjadi akibat gangguan hipotalamus

e.     Hipotiroidisme  Congenital terjadi pada bayi yang baru lahir, dan timbulnya retardasi mental

f.     Hipotiroidisme non-goiter umumnya berhubungan dengan degenerasi dan atrofi kelenjar atau terjadi setelah oprasi tiroid atau destruksi akibat yodium radioaktif

g.     Hipotiroidisme dengan goiter terjadi bila ada gangguan hormone tiroid yang hebat. Denagn ciri-ciri muka sangat ekspresif, bengkak, pucat. Kulit dingin dan kering, pada wanita dapat timbul gangguan haid.

Hiperfungsi Tiroid

a.       Tirotoksikosis adalah keadaan yang disebabkan oleh meningkatnya hormone tiroid bebas dalam darah

b.      Hipertiroidisme adalah keadaan dimana produksi dan sekresi hormone meningkat akibat hiperfungsi kelenjar tiroid.

c.       Subclinical hyperthyroidisme adalah keadaan apabila ada beberapa gejala hiperteriodisme dengan kada TSH plasma yang rendah denagn kadar T3 dan T4 yang normal

Tes Fungsi Tiroid. Dengan radioimmunoassay, chemiluminescent, dan enzyme-linked immunoassay,  sekarang dapat dilakukan pengukuran kadar T4, T3, dan TSH darah, dan diagnosis laboratorium gangguan fungsi tiroid menjadi lebih baik. Sekarangtelah tersedia recombinant human TSH (thyrotropin alpha, tirogen), dalam bentuk preparat suntikan yang digunakan untuk mengetahui kapasitas jaringan tiroid dalam  mengambil yodium radioaktif dan melepaskan tiroglobulin, pada keadaan normal atau pada keganasan.

6.    Indikasi

Thyroid Hormone Replacement Therapy

Tiroksin merupakan obat pilihan utama untuk replacement therapy pada hipotiroidisme atau kretinisme, karena potensinya konsisten dan lam kerjanya panjang (7 hari), absorpsinya di usus halus bervariasi dan tidak lengkap.  Tujuan terapi ini untuk mencapai kisaran kadar TSH normal (0,5-5,0 µIU/mL), bila terapi berlebihan akan terjadi suspense TSH sampai subnormal dan dapat menyebabkan osteoporosis dan disfungsi jantung.

Hipotiroidisme subklinis.

Merupakan suatu hipotiroidisme dengan sedikit gejala klinis yang disertai peningkatan TSH plasma. Terapi dilakukan dengan levotiroksin untuk menormalkan TSH, dan hasilnya sangat bervariasi. Hipotiroidisme pada masa kehamilan dapat menyebabkan gangguan mental dan fisik fetus. Karenanya sangat dianjurkan untuk pemeriksaan TSH pada kehamilan dini, terutama pada para ibu yang tinggal di daerah endemic.

Koma Miksedema. Sindroma ini jaranga terjadi, dan disebabkan oleh hipotioridisme yang hebat dan berlangsung lama. Keadaan ini termasuk sangat berbahaya, yang meskipun segera diobati, mortalitasnya 60%. Dosis tiroksin yang digunakan harus disesuaikan dengan keadaan stabilitas hemodinamik, adanya gangguan jantung, dan keadaan keseimbangan elektrolit pasien. Tetapi yang berlebihan justru dapat bersifat fatal.

Nodul Dan Kanker Tiroid. Nodul dan kanker tiroid lebih sering terjadi pada wanita. Persentasi kejadian sekitar 0,1% pertahun dan akan meningkat 20 kali lebih banyak dari pasien yang mengalami radiasi ionisasi. Dari jumlah pasien nodul tersebut 8-10% mempunyai kanker tiroid. Tindakan utama untuk kanker tiroid adalah operasi diikuti terapi dengan levotiroksin.

Pemberian levotiroksin pada nodul soliter dapat mensupresi TSH serum, diharapkan nodul tidak akan membesar lagi atau ukurannya berkurang. Keberhasilan terapi ini sangat bervariasi dan keberhasilannya dapat dilihat dengan pemeriksaan kadar TSH serum dan radioisotope scanning.

Kretinisme. Keberhasilan terapi kretinisme sangat tergantung pada saat dimulainya terapi, jika terapi di mulai sejak bayi lahir umumnya gangguan perkembangan fisik dan mental dapat dicegah.

Kadar tiroksin bebas harus dipertahankan pada nilai di atas normal. Hormone-replacement I ini harus disertai monitoring pertumbuhan, perkembangan motorik, meturasi tulang, dan keamjuan perkembangan si bayi.

7.         Antitiroid dan penghambat tiroid lainnya

         Ada 4 golongan penghambat sintesis hormone tiroid, yaitu

a.       Antitiroid, yang menghambat sistesis hormone secara langsung.

Mekanisme kerja. Antitiroid golongan tionamida (ex. Propiltiourasil ) menghambat proses inkoporasi yodium pada residu tirosil dari tiroglobulin, dan juga menghambat penggabungan  residu yodotirosil ini untuk membentuk yodotironin. Kerjanya dengan menghambat enzim peroksidase sehingga oksidasi ion yodida dan gugus yodotirosil terganggu.

Farmakokinetik. Tiourasil didistribusikan ke seluruh jaringan tubuh dan diekskresikan melalui urin dan air susu ibu, tetapi tidak melalui tinja.

Farmakokinetik antitiroid

Farmakokinetik	Propiotiourasil	Metimazol
Ikatan protein plasma T½ Volume distribusi Metabolisme pada gangguan hati Metabolisme pada gangguan ginjal Dosis Daya tembus sawar plasenta Jumlah yang disekresikan dalam ASI	75% 75 menit 20 L Normal Normal 1-4 kali/hari Rendah sedikit	- 4-6 jam 40 L Menurun Normal 1-2 kali/hari Rendah Sedikit

Efek samping. Untuk metimazol, agranulositosis bersifat tergantung dosis (dose-dependent). sedang untuk propiltiourasil, agranulositosis tidak tergantung dosis. Reaksi yang paling sering timbul antara lain purpura dan popular rash yang kadang-kadang hilang sendiri , nyeri dan kaku sendi terutama pada tangan dan pergelangan.

Indikasi. Antitiroid dapat digunakan untuk hipertiroidisme, untuk mengatasi gejala klinik sambil menunggu remisi spontan, dan sebagai persiapan operasi. Juga dapat digunakan dalam kombinasi dengan yodium radioaktif untuk mempercepat perbaikan klinis sementara menunggu efek terapi yodium radioaktif.

Antitiroid dapat digunakan untuk hipertiroidisme yang disertai dengan pembesaran kelenjar  tiroid bentuk difus maupun noduler. Efek terapi umumnya tampak setelah 3-6 minggu  terapi. Besarnya efek hambatan fungsi tiroid tergantung dari berat ringannya gangguan fungsi  sebelum pemberian obat, jumlah hormone yang tersedia dan besarnya dosis yangn diberikan. Dosis terapi biasanya tidak sampai menghambat fungsi tiroid secara total. Waktu yang diperlukan untuk menyembuhkan setiap pasien juga berlainan. Sebagian pasien denagn hipertiroidisme dapat mengalami remisi spontan setelah menjalani terapi antitiroid selama 1 tahun.

b.    Penghambat Tranfor Ion Yodida

 Penghambat ion yodida adalah obat yang dapat menghambat tranfor aktif ion yodida ke dalam kelenjar tiroid. Obat tersebut berupa ionin movalen yang bentuk hidratnyamempunyai ukuran hamper sebesar hidrat ion yodida, misalnya tiosianat, perklorat, dan fluoborat. Obat golongan ini dapat menghambat fungsi tiroid dan menimbulkan goiter.

Mekanisme kerja obat ini, denagn menghambat secara kompetitif sodium-iodide symporter (natrium-iodide symporter=NIS) yang dapat menghambat masuknya yodium. Perklorat kekuatannya kira-kira 10kali kekuatan tiosianat. Tiosianat tidak ditimbun dalam tiroid, tidak dimetabolisme dalam kelenjar tersebut dan diekskresikan dalam bentuk utuh. Tapi sekarang obat ini jarang digunakan karena obat ini dapat menimbulkan anemia aplastik, demam, kelainan kulit, iritasi usus, dan agranulositosis.

c.    Yodida

Yodida merupakan obat tertua yang digunakan untuk pengobatan hipertiroidisme sebelum ditemukan berbagai macam antitiroid. Meskipun yodida diperlukan dalam jumlah kecil  untuk biosintesis hormone tiroid, dalam jumlah yang berlebihan yodida dapat menyebabkan goiter dan hipotitoidisme pada orang sehat.

Dalam hal ini yodida menekan fungsi tiroid  artinya yodida memperbaiki fungsi tiroid.

            Peran yodida dalam tiroid antara lain :

1.    Yodium diperlukan untuk biosintesis hormone tiroid

2.    Yodida menghambat proses transfor aktifnya sendiri kedalam tiroid

3.    Bila yodium didalam tiroid terdapat dalam jumlah cukup banyak terjadi hambatan sintesis yodotironin dan yodotirosin (wolf-chaikoff effect)

4.    Yodida terutama digunakan untuk persiapan operasi tiroid pada hipertiroidisme. Biasanya yodida tidak diberikan tersendiri, tetapi diberikan setelah gejala hipertiroidisme diatasi dengan antitiroid, yaitu biasanya diberikan selama 10 hari sebelum operasi dilakukan. Dengan cara demikian diperoleh keadaan yang optimal untuk tindakan operasi.

5.    Yodida sebaiknya tidak digunakan sebagai terapi tunggal karena terapi yodida saja tidak dapat sepenuhnya mengendalikan gejala hipertiroidisme. Hambatan pada kelenjar tiroid akan hilang dalam waktu 2-8 minggu, dan bila terapi yodida dihentikan, gejala hipertiroidisme dapat terjadi lagi, bahkan memberat.

6.    Yodida sebaiknya juga tidak diberikan pada wanita hamil karena dapat menembus sawar darah plasenta dan menyebabkan goiter pada fetus.

Efek samping. Yodisme ditandai dengan rasa logam dan terbakar dalam mulut dan faring serta rangsangan selaput lender. Dapat juga terjadi radang faring, laring dan tonsil serta kelainan kulit ringan sampai akneform berat atau kadang-kadang erupsi fatal disebut yoderma. Sedangkan gejala saluran cerna biasanya berupa iritasi yang dapat disertai dengan pendarahan.

d.    Yodium radioaktif

Pada proses radiasi oleh suatu unsure radioaktif dipancarkan sinar-sinar α (inti helium), sinar β (elektron). Umumnya sinar-sinar tersebut dapat menimbulkan kerusakan sel-sel tubuh, karena terjadinya perubahan molekul di dalam sel oleh sinar yang berenergi tinggi. Dalam jaringan yang dilewati sinar radioaktif terjadi ionisasi, electron dilepaskan oleh molekul yang terkena radiasi, sehingga terbentuk ion positif dan partikel ion negative, oleh sebab itu proses radiasi tersebut dinamaio radiasi ionisasi.

Sinar α dan β daya tembusnya kecil, ionisasi terjadi pada daerah yang terbatas dan ion yang terbentuk didaerah itu banyak sekali, sehingga efeknya dapat dibatasi pada satu organ saja.

Sifat kimia dan fisika. Daya tembus sinar β maksimal hanya 2mm tetapi kira-kira 90% destruksi sel setempat disebabkan oleh sinar tersebut.

Distribusi dan ekskresi. Distribusi radioisotope I dalam jumlah tubuh sama dengan distribusi I nonradioaktif. Jumlah radioisotope yang diserap oleh tiroid dipengaruhi oleh jumlah I dalam diet, demikian juga ekskresinya. Jumlah radioisotope I yang diekskresi dalam urin berbanding terbalik dengan jumlah radioisotope I yang diserap/ditahan oleh tiroid.

Efek terhadap tiroid. Sinar yang dipancarkan mempengaruhi jaringan parenkim sekeliling folikel. Pada umumnya jaringan diluar tiroid tidak terpebgaruh oleh sinar yang dipancarkan. Pada dosis rendah sekali radioisotope tidak menimbulkan ganguan fungsi tiroid yang nyata hanya merusak bagian sentral saja sedangkan bagian perifer tetap berfungsi.

Indikasi. Radioisotope terutama digunakan pada pasien :

1.    Hipertiroidisme usia lanjut atau dengan penyakit jantung

2.    Penyakit grave yang menetap atau kambuh setelah tiroidektomi subtotal atau setelah memakai obat antitiroid dalam jangka waktu yang lama.

3.    Goiter nodula toksik

4.    Goiter multinodular non-toksik yang disertai gejala kompresi

5.    Karsinoma tipoid

6.    Sebagai alat dignostik fungsi tiroid

7.    Kontradiksi. Bahan radioaktif tidak boleh diberikan selama kehamilan dan pada anak-anak. Yodium radioaktif sebaiknya diberikan untuk pasien yang berusia lebih dari 25 atau 30 tahun.

e.    Pemilihan sediaan. Tujuan penggunaan penghambat tiroid adalah untuk mengurangi aktivitas kelenjar tiroid pada pasien hipertiroid, untuk radiasi dan pembedahan, untuk terapi hipertoroidisme tergantung dari pasien dan fasilitas yang tersedia.

C. HORMON PARATIROID

Hormone paratiroid (HPT) berasal dari anak kelenjar paratiroid ,merupakan hormone polipeptida rantai tunggal yang terdiri dari 84 asam amino .tiga puluh empat asam amino pertama merupakan bagian terpenting yang dapat menentukan aktivitas biologiknya .aktivitas biologic HPT manusia, sapi dan babi hampir sama tetapi secara imunologik ketiganya dapat di bedakan meskipun ketiganya dapat mengadakan reaksi silang dengan satu macam anti bodi.

Tahun 1948 ditemukan antara beberapa kelainan klinik dengan hiperfungsiparatiroid ,misal perubahan skelet pada pasien osteitis fibrosa sistika dengan tumor paratiroid. Kecuali pada ca²⁺ plasma, HPT juga mempengaruhi fospat dan metabolism vitamin D.gambar 28-1 memperlihatkan hubungan antara HPT hemeostastis ca²⁺ plasma serta derivate vitamin D

            Pada hiper paratirodisme jumlah radio isotop l yang diserap oleh tiroid sangat meningkat, sedangkan pada pasien hipotiroidisme jumlah tersebut berkurang, jumlah radio isotop lyang di ekresi dalam urin berbanding terbalik dengan jumlah radio isotop l yang diserap /ditahan oleh tiroid. Pada normotiroid kira-kira 65% dari jumlah yang diberikann telah di ekresi dalam 24 jam padda hipotoroid 85-90% dan pada hipertiroid 5%.

EPEK TERHADAP TIROID.

Radioisotope –l yang diberikan pada seorang pasien ikut terpakai dalam biosintesis hormone tiroid dan terkumpul dalam koloid seperti halnya l-non radioaktip. Sinar yang dipancarkan mempengaruhi jaringan parenkrim sekeliling polikel.pada umumnya jaringan diluar tiroid tidak sampai terpengaruhi oleh radiasi tersebut. Pada dosis yang rendah sekali radio isotop 131l tidak menimbulkan gangguan fungsi tiroid yang nyata, tetapi pada dosis yang cukup besar epek sitotoksin sinar tersebut nyata sekali. Pada gambar histology tampak piknosis dan nekrosis sel polikel, di ikuti dengan hilangnya koloid dan terjadinya pibrosa kelenjar. Dosis rendah umumnya hanya merusak bagian sentral saja, sedangkan bagianperiper tetap berfungsi.

INDIKASI

Radioisotope 131l terutama digunakan pada pasien:(1) hipertirodisme usia lanjut atau penyakit jantung; (2) penyakit grave yang menetap atau kkambuh setellah triodektomi subtotal atau setelah minum obat anti tiroid dalam jangka waktu lama; (3) goiter nodular toksik;(4) goiter multi nodular non-toksik yang di sertai gejala kompresi;(5) karsinomia tiroid; dan (6) sebagai alatdiagnostik fungsi tiroid

.

KONTRADIKSI

Bahan radioaktip tidak diberikan selama kehamilan dan pada anak-anak. Yodium radioaktip sebaiknya diberikan untuk pasien yang berusia lebih dari 25 atau 30 tahun.

SEDIAAN

Larutan natrium yodida 131l dapat diberikan oral dan lv sedangkan kapsul natrium yodida 131l tersedia untuk pemberianoral. Pada setiap sediaan biasanya disebutkan jumlah dan macam campuran dalam larutan, dosis terapi dan sebagainya.

PEMILIHAN SEDIAAN

          Tujuan pengguanaan penghambat tiroid ialah untuk mengurangi aktivitas kelenjar tiroid pada pasien hipertiroid. Cara lain yang dapat di tempuh untuk tujuan yang sama adalah radiasi dan pembedahan. Dalam klinik, pemilihan cara dan obat apa yang akan digunakan untuk terapi hipertiroidisme  tergantung dari pasien dan pasilitas yang tersedia.

            Di Amerika Serikat natrium yodida ¹³¹I lebih sering digunakan dari pada pembedahan. Antitiroid digunakan untuk persiapan pasien dengan yang akan dioprasi terapi krisis tirotoksikosis, terapi hipertiroidisme dengan gangguan mata, dan sebagai terapi tambahan sebelum atau setelah terapi yodium radioaktif. Efek penghambatan tiroid oleh yodium biasanya tidak lama bertahan dan tidak sempurna. Antitiroid digunakan bila dikehendaki penurunan fungsi tiroid dalam waktu singkat. Efek penghambatan tiroid dari yodium radioaktif tidak timbul segera, tetapi perlu waktu beberapa hari.

GANGGUAN FUNGSI PARATIROID

HIPOPARATIRPOIDISME

Pengangkatan atau hipofungsi kelenjar paratiroid yang tidak diketahui sebabnya( hipoparatiroidisme idiopatik) dapat menyebabkan suatu sindroma akibat langsung hipokalsemia atau akibat penurunan ambang rangsang membrane yang terpolarisasi. Gejala klinik hipoparatiroidisme akibat hipokalsemia al. titani, parestesia, spasme laring, spasme otot dan konpulsi. Keadaan ini disebabkan karena depisiensi Ca dan vitamin D, misalnya akibat gangguan absorpsi atau jumlahnya tidak cukup dalam diet. Keadaan ini jarang disebabkan oleh penyakit pada kelenjar sendiri (hipoparatiroidisme idiopatik), atau karena kelainan genetic dimana target organnya tidak memberikan reaksi terhadap HPT (pseudohipoparatiroidisme).

          Gejala paling dini hipokalsemia al. parestesia ekstremitas pada pemeriksaan fisik terdapat rangsangan mekanik saraf periper yang menyebabkan kontraksi otot rangka yang bersangkutan, kemudian dapat diikuti tetani, dimana terjadi spasme otot, terutama otot daerah karpopedal dan laring, dan konpulsi umum serta gejala lain dari susunan saraf pusat. Diduga otot polos juga dipengaruhi terlihat dari terjadinya spasme otot siliaris, iris, esophagus, intestinal, kandung kemih dan bronkus. Perubahan EKG dan timbulnya takikardia menunjukkan bahwa jantung juga dipengaruhi. Pada hipoparatiroidisme kronik, terjadi perubahan okstrodermal yang mengakibatkan rontoknya rambut; pada kulit jari terlihat cekung dan kuku mudah patah, kerusakan email gigi dan katarak, mungkin terjadi gangguan psikis, berupa labilitas emosi, kegelisahan, depresi, delusi, dan abnormalitas EEG hipoparatiroidisme dapat diatasi dengan vitamin D bila perlu dapat juga ditambahkan Ca pada dietnya.

HIPERPARATIROIDISME

          Hiperparatiroidisme primer, dapat di sebabkan hiper sekresi kelenjar paratiroid (hyperplasia,adenoma atau karsinoma) atau karna sekresi polipeptida yang menyerupai HPT yang berasal dari suatu tumor. Kadang-kadang polipeptida ini dapat dibedakan dari HPT dengan teknik imunologik.

          Hiperparatiroidisma sekunder terhadap menurunya Ca²⁺ plasma dapat merangsang sekresi HPT .keadaan ini dapat terjadi pada gangguan absorpsi Ca²⁺ atau gangguan pungsi ginjal. Hiper sekresi HPT,apapun penyebabnya, dapat menyebabkan gangguan tulang seperti osteitis pibrosa generalisata atau penyakit von reckling hausen. Umumnya haya 1/3 pasien hiperparatiroidisma mengalami perubahan tulang yang hebat, 1/3 lainya hanya memperlihatkan dekalsipikasii ringan, dan pada pasien lainya tidak ditemukan resorpesi tulang yang aktip pada keadaan yang terakhir ini mungkin asupan Ca²⁺ cukup untuk mempertahankan keseimbangan Ca²⁺ . gejala ini diklasipikasi al. rasa nyeri sakit pada tulang dan persendian.

          Hipsrparatiroidosme primer tanpa konplikasi , biasanya berhubungan dengan hiperkalsiuria, hiperpospaturia, kadang-kadang disertai poliuria dan polidipsia .kadar Ca²⁺ plasma mungkin normal, tetapi biassnya meningkat dan pospat menurun. Ekresi Ca²⁺ dan PO₄ yang menigkat, sering menyebabkan batu ginjal. Komplikasi berat lainya al.nefrokalsinosis dipus ,dan akhirnya insufisiensi ginjal, atau sebagai gejala sisa urolitiasis, dapat juga terjadi gambaran perubahan kimia darah, seolah-olah terjadi hiperparatiroidisme ,yakni hiperpopaturia , hiperkalsimia dan hipopospatemia .hiperkalsimea dapat merupakan penyebab gejala hiperparatiroidisme, al.hipotoni otot, kelemahan otot yang umum dan gangguan pungsi otot polos seperti konstipasi, platulens, anoreksia, mual dan muntah, akhirnya mungkin terjadi gangguan jantung.persentasi timbulnya ulkus peptikum dan pancreatitis, lebih tinggi pada pasien ini daripada orang normal, dan kadang-kadang mengalami gangguan neuropsikiatri. Pemeriksaan laboraturium yang spesipik aadalah dengan menentukan kadarHPT plasma, tetapi hasilnya biassanya tergantung dari anti bodi yang di pakai.

Terapi hiperparatiroidismeprimer dilakukan dengan reseksi kelenjar yang hiperplastik atau ardenoma. Pembedahan ini akan mengembalikan pasien ke keadaan euparatiroid dan mencegah keruksakan ginjal dan disolusi tulang lebih lanjut. Biasanya terjadi tipoparatiroidisme ;dan diperlukan vitaminD dan diet yang mengandung Ca. bila pada seorang pasien tidak dapat dilakukan pembedahan, dapat diberkan pospat secara oral, diet rendah Cadan sejumlah csiran unntuk menurunkan kadar Ca plasma.

FARMAKOLOGI HORMON PARATIROID

HPT hanya dapat diberikan secara parenteral, pemberian oral akan dirusak enzim saluran cerna. Masa paruhnya sekitar 20 manit, degradasinya terjadi di hepar dan ginjal.dalam darah, sebagaiHPT terikat praksi alpa globulin plasma, ekpresinya melalui urin kurang dari 1%

INDIKASI.

          Dahulu HPT digunakan untuk meningkatkan kadar Ca2+ plasma, akan tetapi kini hipokal semia diatasi dengan pemberian Ca²⁺ dan/ atau dengan vitaminD sutikan HPT hanya digunakan untuk diagnosis pseudohipoparatiroidisme. Pada pasien ini terdapat resistensi target organ terhadap HPT sehingga pemberian hormone ini tidak akan menyebabkan peningkatan Ca²⁺ plasma dan ekresi pospat dan siklik AMP.

D. ESTROGEN DAN PROGESTIN, AGONIS DAN ANTAGONISNYA

          Estrogen dan progestin merupakan hormone steroid kelamin endogen yang diproduksi oleh ovarium, kortek adrenal, testis dan plasenta pada masa kehamilan. Kedua jenis hormon ini dan derivate sintetiknya mempunyai peranan penting pada wanitadalam perkembangan tubuh, proses ovulasi, fertilisasi, implantasi, dan dapat mempengaruhi metabolism lipid, karbohidrat, protein dan mineral juga berperan penting dalam pertumbuhan tulang, spermatogenesis dan behavior.

          Sekarang telah diketahui biosintesis hormone ini di masing-masing organ, mekanisme kerja di reseptornya pada tingkat seluler dan molecular kecuali itu, dari hasil banyak uji klinik ,hamil, yang dikenal sebagai conjugated equine estrogen, makin banyak digunakan terutama untuk wanita pasca menopause. Telah di perkenalkan beberapa preparat yang dapat berefek agonis atau antagonis pada reseptor estrogen, tergantung dari jaringan dimana hormone ini bekerja, disebut sebagai selective estrogen reseptor modulator ( SERM ) dan digunakan untuk osteoporosis pasca menopause. Antagonis reseptor progesteron dan beberapa derivat progesterone, misalnya megestrol asetat, juga mulai banyak digunakan dan berguna untuk kanker kelenjar mamae. Juga tanaman yang mengandung fitoestrogen diperkenalkan meski masih memerlukan lebih banyak uji klinik.

ESTROGEN

          Banyak senyawa steroid dan non steroid baik alami maupun sintetik, yang mempunyai aktivitas estrogenic.selain struktur intinya juga terdapat perbedaan dalam halpotensi estrogeniknya dan lama kerjanya.Dietilstilbestrol ( DES ), estrogen non steroid sintetik pertama dengan potensi estrogenic sama dengan estradiol,dapat diberikan oral dan masa kerja lebih panjang dari estrogen alami. Senyawa non steroid lain yang berefek estrogenic atau anti estrogenik umumnya berasal dari tumbuhan.flavonoid, isoflavon ( mis.genistein ) dan kumenstan dapat ditemukan di berbagai tanaman. Golongan terakhir ini dikenal sebagai fitoestrogen. Menurut laporan genistein bersifat relative selektif terhadap reseptor estrogen-ß ( ERß ), penelitian melalui ini masih berlangsung.

BIOSINTESIS

          Estrogen di sintesis  dari androstenedion dan testosterone secara langsung, dengan bantuan enzim aromatase atau CYP19 melalui 3 langkah proses aromatisasi cincin A. aktivitas ini dilakukan oleh glikoprotein transmembran ( cyto chrome P450 family of monooxygenases ) yang berada reticulum endoplasmik berbagai sel dan diindukasi oleh gonadotropin. Sel-sel tersebut di granulose ovarium, sel sertoli dan leidig kelenjar testis, sel stroma jaringan adipose, sinsitiotrofoblas plasenta, tulang dan beberapa tempat di otak.

          Meski estrogen disintetis diberbagai tempat sumber utama estrogen di sirkulasi adalah ovarium. Organ ini mengandung 17ß-hidroksisteroid dehidrogenase tipe 1 yang memproduksi testosteron dan estradiol dari androstenedion dan estron, keduanya merupakan reaksi timbale balik.di hepar terdapat enzim dehidrogenase tipe II yang mengoksidasi estradiol di sirkulasi estrogen ini terkonyugasi dengan glukoronid dan sulfat sebelum di eksresi di urin.

          Pada wanita pasca menopause, sumber estrogen utama adalah jaringan adipose dan organ selain ovarium, sedangkan estron di sintesis dari dehidroepiandrosteron dari korteks adrenal. Pada pria, estrogen di produksi oleh testis dan di luar gonad dari aromatisasi C19 steroid di sirkulasi, andostenedion dan dehidroepiandrosteron yang merupakan precursor androgen.

          Meski efek estrogenik umumnya berasal dari estrogen yang berada di sirkulasi, pada keadaan patologis, missal pada tumor mamae, estrogen berasal dari aromatisasi androgen atau hidrolisis estrogen yang terkonyugasi, karena ternyata pada tumor mamae banyak di temukan enzim aromatase dan hidrolitik ini.di plasenta, estron berasal dari dehidroepiandrosteron fetus, estriol dan derivate 16ɑ-hidroksil nya, urin wanita hamil merupakan sumber estrogen untuk wanita pasca menopause.

FISIOLOGI DAN KHASIAT FARMAKOLOGI

PERTUMBUHAN.Estrogen sangat penting perannya pada perubahan bentuk dan fungsi tubuh masa pubertas anak perempuan menjadi bentuk tubuhyang karakteristik untuk wanita dewasa fungsi sek sekunder, efeknya langsung pada pertumbuhan dan perkembangan vagina, uterus dan tuba falopi.bersama hormone lain merangsang pertumbuhan duktuli, stroma dan akumulasi lemak kelenjar mamae.

REGULASI NONENDOKRIN SIKLUS MENSTRUASI. Siklus menstruasi wanita diatur oleh sistem neuro endokrin hipotalamus-hipofisis-ovarium. Suatu osilator neuronal di hipotalamus secara periodic akan menginduksi pengeluaran gonadotropin-releasing hormone (GnRH, hormone pemicu gonadotropin ) ke pembuluh pontral hipotalamus-hipofisis yang akan merangsang gonadotrop dan mengsekresikan luteinizing hormone ( LH ) dan follicle stimulatinghormone ( FSH ) dari hipofisis anterior. Kedua hormon ini menyebabkan pertumbuhan dan pematangan folikel graff ovarium, dan juga produksi estrogen dan progesteron. Bila kedua hormone terakhir ini kadarnya meningkat, akan menghambat sekresi hormone hipotalamus hipofisis ( reaksi umpan balik negatif ).

EFEK STEROID GONAD SECARA KLINIK PADA SISTEM REPRODUKSI. Selama fase folikuler ovarium atau fase prolifarasi endometrium, estrogen akan mulai membentuk kembali endometrium dengan cara merangsang proliferasi dan diferensiasi. Terjadi berbagai mitosis, ketebalan lapisan endometrium bertambah dan terjadi perubahan karakteristik kelenjar dan pembuluh darah endometrium. Proses ini dan kelanjutan efek estrogen dan progesterone diduga sebagian besar diperantarai oleh peptide growth factors yang mengatur kerja steroid dan reseptornya di  menyebabkan sel-sel dapat memberikan respons terhadap hormon ini pada separuh fase kedua dari suatu siklus haid ( status luteal atau fase sekretoris ). Pada fase ini, progresteron yang bersal dari korpus luteum kadarnya meningkat secara tajam dan estrogen juga terus meningkat. Progesteron akan membatasi efek proliferative estrogen terhadap endometrium dengan cara menstimulasi diferensiasi.

EFEK METABOLIK. Pada organ ini nonendokrin terdapat reseptor estrogen ( ER ),karenanya banyak efek metaboliknya terjadi secara langsung pada reseptor yang bersangkutan.

          Efek estrogen pada masa tulang menguntungkan, karena mengurangi proses resorpsi  yang membentuk tulang. Pada usia 18-40 tahuan, pembentukan dan resorpsi tulang berlangsung seimbang sehingga total bone mass dapat dipertahankan, sesudah usia tersebut proses resorpsi terjadi lebih cepat. Osteoklas dan osteoblas mempunyai reseptor estrogen ( ERs ), androgen ( ARs ) dan progesterone ( PRs ). Hormone ini menginduksi apoptosis osteoklas dan mengantagonis efek osteoklastogenik dan pro-osteoklastik hormone paratiroid dan interleukin-6,juga merangsang produksi leptin dari jaringan adipose. Efek utama estrogen. Menurunkan jumlah dan aktivitas osteoklas, menyebabkan pertumbuhan tulang dan penutupan epifisis pada wanita dan pria. Pria dengan defek ER akan mengalami osteoporosis, epifisis tidak menutup, turnover tulang meningkat hasil observasi menunjukan bahwa osteoporosis idiopatik pria berhubungan dengan kurangnya ekspresi ER-ɑ pada osteoklas dan osteoblas.

          Kecuali menstimulasi sintesis enzim dan factor pertumbuhan yang penting untuk pertumbuhan uterus dan kelenjar mamae serta diferensiasinya, hormone ini juga mempengaruhi produksi dan aktivitas berbagai protein tubuh.

RESEPTOR DAN MEKANISME KERJA

          Estrogen mempunyai 2 jenis reseptor, ERɑ dan ERß yang berasal dari gen berbeda dan berada dan berada di inti sel.ERɑ terdapat banyak di saluran reproduksi wanita, uterus, vagina, ovarium dan juga di kelenjar mamae, hipotalamus, sel-sel endotel, dan otot polos vascular. ERß letaknya menyebar,terbanyak di prostat dan ovarium dan dalam jumlah lebih sedikit di paru, otak, dan pembuluh darah. Sekitar 40% sekuens asam amino kedua jenis reseptor ini identik serta mempunyai strutur domain yang umum dimiliki oleh jenis reseptor steroid lain. Fungsi biologik reseptor ini nampaknya berlainan dan dapat memberikan respon berlainan terhadap berbagai senyawa estrogenik,missal:ERɑ dan ERß mengikat 17-ß estradiol dengan kekuatan yang sama sekitar 0.3 nM, sedangkan fitoestrogen genistein terikat ERß dengan afinitas 5 kali lebih tinggi dari ikatannya pada ERɑ.

          Kedua ER merupakan ligand-activated transcription factors yang dapat meningkatkan atau menurunkan sintesis mRNA dari gen target. Setelah masuk sel melalui difusi pasif membran plasma, hormone akan terikat ER di inti sel. ER yang semula merupakan monomer akan mengalami perubahan konformasi, terjadi dimerisasi sehingga afinitas dan kecepatan  target.senyawa yang bersifat antagonis juga akan menyebabkan dimerisasi dan terikat DNA, tetapi konformasi ER yang terjadi disini berlainan dari reseptor yang di duduki oleh agonis.

 FARMAKOKINETIK

          Berbagai jenis estrogen dapat di berikan oral, parental, transdermal ataupun topical. Karena sifatlipofiliknya absorpsi per oral baik. Ester estradiol dapat di berikan IM, bervariasi mulai dari beberapa hari sekali sampai satu bulan sekali. Pemberian transmedal yang diganti setiap 1-2 kali seminggu umumnya berisi estradiol yang absorpsinya terjadi secara kontinu melalui kulit.

          Umumnya etinilestradiol, conjugated estrogen, ester estron, dietilstilbestrol, diberikan oral. Estradiol oral, absorpsi, cepat dan lengkap, mengalami metabolism lintas-pertama di hevar yang ekstensif, substitusi etinil pada atom C₁₇ dapat menghambat proses tersebut. Preparat oral lain, conjugated equine estrogen ( ester sulfat dari estron ), equilin, senyawa alami lain dihidrolisis oleh enzim di intestin bagian bawah hingga gugus sulfat terlepas dan estrogen diabsorpsi di intensin. Karena adanya perbedaan dalam metabolisme menyebabkan perbedaan potensi estrogeniknya, misalnya, etinilestradiol lebih poten dari conjugated estrogen. Beberapa jenis bahan makanan dan produk asal tanaman, misalnya kacang kedelai yang mengandung flavonoid genistein, dan kumestan diduga mempunyai efek estogenik, tetapi hal ini membutuhkan pembuktian klinik.

Transdermal estradiol patch. Penglepasan hormon berlangsung lambat, kontinu, distribusi sistemik, kadar dalam darah lebih konstant daripada per oral. Cara pemberian ini juga tidak menyebabkan kadar tinggi dalam darah yang dapat mencapaisirkulasi portal, mungkin inilah yang menyebabkan efeknya pada profil lipid berbeda.

Absorpsi estradiol valerat atau estradiol sipionat setelah pemberian dosistunggal IM, berjalan lambat sampai beberapa minggu, karenanya pemberiannya 1-4 minggu sekali. Di dalam darah umumnya estrogen alami terikat globulin pengikat hormon kelamin steroid dan sedikit terikat albumin. Sebaiknya etinilestradiol terikat albumin dan tidak terikat SSBG. Karena ukuran molekul dan sifat lipofiliknya, estrogen yang bebas akan mudah keluar dari plasma dan akan didistribusi secara ekstensif ke kompartemen jaringan. Jenis hormone ini mengalami metabolism cepat dan ekstensif, masa paruh plasma hanya beberapa menit.

 INDIKASI

          Sebagai kontrasepsi. Sebagai ERT atau HRT ( hormone replacement therapy ) pada wanita pasca menopause. Tidak semua wanita pasca menopause membutuhkan ERT/HRT. Berkurangnya sekresi estrogen dari ovarium berlangsu lambat dan bergradasi yang berlangsung kontinu sampai beberapa tahun setelah haid berhenti. Umumnya hal ini terjadi pada menopause primer ( akibat usia lanjut ), tetapi bila menopause terjadi akibat oovorektomi ( menopause sekunder ) maka menurunnya estrogen terjadi tiba-tiba. Menopause menyebabkan gejala dini. Rasa panas dimuka ( gejala vasomotor, hotflushes ), insomnia bahkan mungkin gelisah. Bila gejala ini hebat hingga mengganggu aktivitas sehari-sehari, dapat diberi ERT. Penggunaan ERT dari awal menopause memang dapat mencegah gejala yang lebih serius. Gangguan klasifikasi tulang, osteoporosis yang beresiko terjadinya fraktur meski hanya dengan trauma ringan. Tetapi penggunaan estrogen saja jangka lama ( > 5 tahun ) berisiko timbulnya proliferasi endometrium berlebihan dan mungkin kanker endometrium. Karenanya diberikan bersama progesteron atau progestin untuk mencegah proliferasi berlebihan pada mereka yang masih mempunyai uterus. Perlu diingat penggunaan ERT + progestin jangka waktu lebih dari 4-5 tahun dapat berisiko timbulnya kanker mamae.

          Defisiensi estrogen akibat defisiensi fungsi hipofisis, hipotalamus, dan gonad, yang bukan di sebabkan memopause, seperti pada sindroma tunner, akibat disgenesia ovarium dandwarfism, akan menyebabkan gangguan pertumbuhan genital, kelenjar mamae, rambut pubis, dan aksila.

SEDIAAN DAN DOSIS

          Estriol, tablet 1 dan 2 mg, masa-kerja singkat karena ikatannya pada sel target singkat, afinitas terhadap protein plasma rendah, cepat dieliminasi dari tubuh, dosis 2-4 tablet sehari, estradiol valerat tab 2 mg, dosis 1 tab sehari 17ß estradiol patch 100 μg/hari, Etinilestradiol tab 50 μg, masa kerja lebih panjang, dosis ½-1 tablet sehari, estropipat (Na-estron sulfat ) 0.625 mg, dosis 1 a 2 tab sehari. Semua ini digunakan pada defisiensi estrogen, osteoporosis pascamenopause.

Untuk kontrasepsi, lihat preparat kontrasepsi hormonal.

EFEK SAMPING

          Reaksi yang sering timbul, gangguan siklus haid, mual atau bahkan muntah, rasa kembung, edema, berat badan bertambah. Yang lebih serius pusing, migren, kloasma terutama pada kulit muka, peningkatan tekanan darah, thrombosis, proliferasi endometrium atau varises. Estrogen dapat meningkatan kadar globulin peningkatan tiroid. Pasien dengan fungsi tiroid normal dapat mengkompensasi keadaan ini dengan membentuk lebih banyak hormone tiroid hingga kadar T3 dan T4 serum normal. Tetapi pasien dengan thyroid hormone replacement therapy bila menggunakan estrogen akan membutuhkan dosis tiroid lebih tinggi. Kadar tiroid bebas pada pasien ini harus dimonitor agar kadarnya berada dalam kisaran yang normal.

          Penggunaan estrogen atau estrogen + prostin pernah dihubungkan dengan meningkatnya risiko kejadian infrak miokard dan stroke, thrombosis vena dan emboli paru. Bila timbul gejala atau ada suspek penyakit tersebut penggunaanya harus segera di hentikan.

KONTRAINDIKASI

          Wanita hamil atau menyusui, gangguan fungsi hepar, riwayat thrombosis atau emboli, hipertensi, penyakit jantung, perdarahan vagina yang belum jelas penyebabnya, adenoma mamae atau adanya tumor pada alat reproduksi.

INTERAKSI

          Estradiol sebagian dimetabolisme oleh isozim CYP3A4. Penggunaan bersama obat yang dapat merangsang isozim tersebut, missal fenobarbital, karbamazepin, ripamfisin dapat mempercepat metabolism sehingga dapat menurunkan efek terapinya atau mempengaruhi propel siklus haid yang normal. Inhibitor isozim 3A4, seperti eritrosim, klaritromisin, ketokonazol, itrakonazol dan jus anggur dapat meningkatkan kadar estrogen darah dan dapat menyebabkan timbulnya efek samping.

ANTIESTROGEN DAN SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATOR ( SERM )

ANTI ESTROGEN

klomifen

Klomifen, suatu trifeniletilen derivate 7ɑ-alkilamide estradiol, bersifat antagonis murni estrogen pada semua jaringan. Pada jaringan klomifen terikat pada ligand-binding pocket dari ERɑ dan ERß, akan menghambat aktivitas P-glioprotein, gene expression of aromatase, IGF-1 dan insulin receptor substrate-1. Pada ERɑ klomifen meningkatkan degradasi proteolik intraseluler sedangkan pada ERß berefek terhadap degrasi.

Dari beberapa penilitian telah terbukti bahwa klomifen dapat meningkatkan amplitido sekresi LH dan FSH tanpa mempengaruhi frekuensi sekresinya yang umumnya bersifat pulfasif. Ini menandakan bahwa klomifen bekerja di hipofisis anterior untuk menghambat umpan-balik negative estrogen terhadap sekresi gonadotropin dan menambahkan pulsasi sekresi GnRH dari hipotalamus sehingga dapat merangsang ovulasi. Karenanya prepapat ini diindikasikan untuk infertilitas wanita akibat siklus haid anovulatoar, tetapi dengan syarat tidak mempunyai kelainan organic pada sumbu hipotalamus-hipofisis-ovariumnya. Pada pria pernah digunakan juga untuk merangsang gonadotropin dan menambah spermatogenesis, dan dibutuhkan waktu yang lebih lama ( 40-90 hari ) daripada untuk wanita penggunaan klinis untuk infertilitas pria masih membutuhkan lebih banyak uji klinik. Cochreane subfertility review group mengevaluasi uji klinik klomifen untuk pria subfertil akibat oligo atau asterno sperma idiopotik.

Selective estrogen receptor ( serm )

Dengan kemajuan di bidang teknologi genetic telah memungkinkan pengembangan obat yang kerjanya unik, di satu organ sebagai agonis dan organ lain antagonis estrogen. Golongan ini di kenal sebagai SERM.senyawa ini bertujuan untuk mendapatkan efek estrogenic yang menguntungkan tanpa efek yang merugikan di jaringan lain seperti mamae.

Tamoksifen

Preparat ini merupakan golongan trifeniletilen yang berasal dari initi stilben seperti dietilstilbestrol. Tamoksifen berefek anti estrogenic di kelenjar mamae dan agonis estrogen di tulang dan endometrium. Pada wanita pasca menopause. Preperat ini menguranginbone turnover dan bone loss, sedangkan data untuk mencegah fraktur masih kurang.

Efek samping hot-flushed, mual, thrombosis pernah di laporkan karena berefek agonis estrogen di endometrium penggunaan jangka panjang tamoksifen dapat meningkatkan risiko kanker endometrium.

Rolaksifen

Rolaksifen merupakan hormone nonsteroid, bekerja pada ERɑ dan ERß, sebagai agonis dan antagonis. Variasi efek di duga karena adanya variasi reseptor estrogen dan jumlahnya berbeda di jaringan yang berbeda. Missal ER lebih banyak dari ERɑ di tulaang, prostat, hipokampus. Bersifat agonis estrogen di tulang, lipid darah, endotel vascular, di duga karena mempunyai inti benzotiofen.

PROGESTERON

          Progesterone merupakan hormone steroid kelamin alamiah yang di produksi di tempat yang sama dengan estrogen. Direvat sintetiknya golongan progestin, merupakan hasil modifikasi stuktur testosterone tanpa atom C19 atau derivate 19-nontestosteron.

Sintesis Dan Sekresi

          Progesterone di sekresi oleh ovariumbterutama dari korpus luteum selama fase pertengahan kedua siklus menstruasi. Sekresi di mulai tempat sebelum ovulasi kecuali ovarium, hormone ini juga sintetis di testis, kortek adrenal dan placenta. Kecepatan sekresinya mulai dari beberapa mg sehari selama fase folikuler dan meningkatbsampai 10-20 mg pada fase luteal, mencapai beberapa ratus mg pda masa akhir kehamilan.

Fisiologi Dan Khasiat Farmakologi

SALURAN REPRODUKSI. Progesterone pada fase luteal akan mengendalikan efek plolifirasi estrogen pada endometrium dan terjadi fase sekretoris. Hormone ini menyebabkan secret kelenjar endoserviks lebih kental dan lebih sedikit hal ini dapat mempersulit penetrasi sperma. Kecuali pematangan vagina akan berubah seperti pada kehamilan dan keadaan ini dapat di ketahui dengan pemeriksaan sitologi hapus vagina.

KELENJAR MAMAE. Selama fase kehamila dan fase luteal siklus haid, progesterone dan estrogen menyebabkan plorifirasi asini kelenjar mamae. Pada fase folikuler aktivitas mitosis efitel kelenjar berlangsung sangat lambat dan mencapai puncak fase luteal.

SUSUNAN SARAF PUSAT. Suhu tubuh wanita selama suatu siklus haid akan meningkat 1⁰F pada pertengahan siklus, hal ini di hubungkan di waktu dimana terjadi ovulasi. Kenaikan suhu ini di sebabkan oleh progresteron dan berlangsung sampai terjadi perdarahan haid. Progesteron menyebabkan rasa kantuk mungkin karena efek depresan dan hipnosis pada SSP.

EFEK METABOLIK. Progesteron dapat meningkatkan insulin bersal atau setelah makan karbohidrat, tetapi tidak menyebabkan perubahan toleransi glukosa, kecuali penggunaan jangka panjang progestin yang poten. Hormon ini dapat merangsang aktivitas enzim lipoprotein lifase  dan nampaknya menambah deposit lemak.

MEKANISME KERJA. Di dalam gen progesteron hanya mempunyai reseptor tunggal ( PR ) yang memproduksi dua isofrom, PR-A dan PR-B. keduanya mempunyai ligand-binding domain yang identik, tidak berbeda seperti yang dimiliki isofrom ER. Pada keadaan tanpa ligand, PR berbeda di inti dalam bentuk monomerik terikat inaktif dengan heat-s hock protein, apabila telah terikat progesteron terlepas dan reseptor meprofolifase dan kemudian membentuk dimer yang terikat dengan selektif tinggi PREs pada gen target.

FARMAKOKINETIK

          Progesteron oral akan mengalami metebolisme lintas pertama di hepar, karenanya bioavailabilitas oralnya rendah dan lebih banyak di gunakan IM atau suppositoria vaginal atau diberikan bersama alat kontrasepsi dalam rahim. Derivat progestin asetat dapat diberikan oral karena metabolisme hepar lebih sedikit dari progesteron alami, masa kerja lebih panjang, 7-24 jam karenanya cukup diberikan 1 x sehari.

INDIKASI

          Kontrasepsi lihat di sub kontrasepsi, wanita pascamenopause, kombinasi dengan estrogen, abortus iminens, ancaman lahir prematur, kanker endometrium, pendarahan fungsional endometrium. Derivat progestin lebih digunakan untuk terapi paliatif karsinima endometrium yang telah bermetatasis, megestrol asetat sebagai terapi ini kedua untuk karsinoma mamae.

PREPARAT

            Jenis preparat untuk kontrasepsi hormonal tablet noretisteron 5 mg. MPA 5 mg. allilestenol 5 mg.

ANTIPROGESTIN

            Antiprogestin baru dikenal sekitar 1981an, yang sebelumnya dikenal sebagai antagonis glukokortikoid / RU486. Preparat ini berbeda di beberapa Negara dengan indikasi terminasi kehamilan dan pada tahun 2000 FDA menyetujui penggunaan di USA.

KONTRASEPSI HORMONAL

            Kontrasepsi adalah tindakan untuk mencegah konsepsi atau mencegah kehamilan. Dikenal berbagai cara yang dapat mencegah konsepsi, penggunaan kondom pada pria atau alat kontrasepsi dalam rahim, tindakan sterilisasi, atau penggunaan kontrasepsi hormonal. Cara terakhir.

JENIS KONTRASEPSI HORMONAL

            Sampai sekarang baru dikenal kontrasepsi hormonal ( KH ) wanita. Untuk pria belum ada yang dapat diterima oleh pria. Dalam hal KH, kecuali harus efektif dan relative aman, juga harus mudah digunakan dan di terimabaik oleh pria maupun wanita.

Dikenal 3 cara pemberian KH wanita:

1.    Oral.

2.    Suntikan.

3.    Implant subkutan.s

E. ANDROGEN

KIMIA DAN BIOSINTETIS

       Andrigen adalah hormon steroid  yang rumus kimianya yang berciri 19 atom C dengan inti steroid. Di samping antrogen terdapat pula prekursor androgen yang di sebut juga proan drogen.kadar testosteron dalam plasma relatif tinggi pada masa 3 kefidupan laki-laki, yaitu pada tahap enbrio ketika sedang deferensiasi  fenotif, mulai usia 6 bulan sampai pubertas kadarnya < 50 ng/ Dl

FAAL DAN FARMAKODINAMIK

       Fungsi antrogen tergantung periode kehidupan laki-laki. Pada masa embrional (12-18 minggu) fungsinya ialah pembentukan penotif laki laki pada masa noenatus  di duga fungsinya ialah organisasi dan penandaan susunan saraf pusat  dalam hal tingkah laku dan fungsi seksual laki laki  pada pubertas fungsinya adalah menggubah laki-laki menjadi dewasa baik dalam pertumbuhan dan perkembangan tulang dan rangka.

MEKANISME KERJA

       Testosteron bebas dari plasm ayang masuk ke sel target dengan cara difusi, tergantung jaringan dan fungsi sel yang di masukan testosteron yang dapat di masiukan langsung sebagai endrogen melalui ikatan dengan reseptor androgenatau berubah dahulu menjadi DHT kemudian akan berikatan dengan reseptor androgen yang sama dengan anfinitas yang lebih tinggi.

FARMAKOKINETIK

       Testosteron dalam pelarutan minyak yang di suntikan diabsorsi lebih cepat sehingga efeknya lemah, testosteron dalam bentuk ester kurang polar di bandingkam betuk bebasnya  sehingga dalam larutan miyak suntikan intramuskular akan di absorsi lebih lambat dan masa kerjanya akanlebih panjang.

SEDIAAN DAN INDIKASI

       Sediaan androgen yang di gunakan dalam klinik untuk efek androgen dapat di lihat di tabel sedangkan pada tabel 30-2 dapat diliat sedianya untuk efek  anaboliknya  dan di sebut anaroid  anabolik, efek anabolik dari efek androgen ternyata tidak berhasil pada manusia efek samping androgen ternyata tetap meyertai efek anabolik yang di tuju

TERAPISUBTITUSI  dosis yang di perlukan paling sedikit setara  10 mg testosteron  ini bisa didapat misalnya pemberian testosteron propionat 25 mg tiga kali seminggu bentuk ester kerja panjang  spionat atau anatat  dapat diberikan tiap 2-3 minggu  sebesar 200mg

EDEMA ANGIONNEUROTIK HEREDITER  steroid 17 allkil efektif untuk penggobatan edema , aktivitas hal ini sama dengan untuk perempuan dan laki laki steroid 17 alkil meningkatkan kadar plasma glikoprotein  yang di sentesi di hepar  termasuk beberapa faktor pembekuan dan inhibitor implemen

EFEK SAMPING  steroid 17 alkil terhadap fungsi hepar steroid bersifat androgen lemah misalnya danazol  tidak kalah kuatnya di bamdimh androgen

OSTEOPOROSIS  androgen haya bermangfaat untuk osteoporosis  yang di sebabkan oleh defisiensi  androgen kegunaan pada osteoporosis  jenis lain belum tebukti pada perempuan kegunaan di kalahkan oleh estrogen  sebab androgen terbukti tidak bermangfaat dari pada entrogen sedangkan efek masulinisasi menggangu

INFERTILITAS pada infertilitas akibat hipogonadisme sekunder di perlukan gonadotropin untuk merangsang dan mempertahankan spermatogenesis testosteron di gunaskan untuk terapi infertilitas yang di sebabkan oleh oligossperma idiopatik sediaan depot (testosteron enantat atau sipionat 200 mg) di suntikan IM sekali seminggu selama 12-20 minggu. Keberhasilan bervariasi tetapi tidak melebihi 40% beberama kelemahan terapi ini ialah : (1) masa terapi panjang dan hasilnya baru terlihat 3-4 bulan setelah yterapi di hentikan; (2) perbaikan produksi sperma hanya bertahan selama 2-3 bulan; dan (3) ada kemungkinan terjadi depresi spermatogenesis yang menetap

KELAINAN GINEKOLOGIS androgen dahulu di gunakan untuk kelainan ginekologis misalnya pendarahan uterus, dismenore dan menopause, tetapi saat ini pilihan jatuh pada estrogen dan atau progestin androgen tidak di anjurkan untuk menghentikan pendarahan uterus yang di sebabkan oleh pemberian estrogen.

EFEK SAMPING DAN INTERAKSI OBAT

MASKULINISASI  pada perempuan semua sediaan androgen berefek maskulinisasi  gejala dini ialah pertumbuhan kumis ,akne,merendahnya nada suara gangguan menstruasi akan terjadi bila sekresi gonadotropin terhambat.gejala-gejala ini dapat hilang bila penggunaan androgen segera dihentikan.

FEMINISASI efek samping ginekomastia  cenderung terjadi pada laki- laki ,terutama yang ada gangguan hepar hal ini mungkin berhubungan dengan aromatisasi androgen menjadi estrogen ,sebab pemberian esters testosteren  meningkatkan  kadar estrogen  plasma pada laki–laki  diketahui bahwa enzim aromatisasi efek samping ini tidak terjadi pada penggunaan steroid yang di reduksi pada posisi 5 misalnya oksandrolon